Развитие персонифицированной медицины обсудили на региональной научно-практической конференции, прошедшей в Клинической больнице №8 ФМБА России в Обнинске.

Руководитель ФМБА России В.В. Уйба уделяет этому направлению пристальное внимание. И это направление в современной медицине, неслучайно, получает много позитивных откликов врачей, занимающихся практической медициной. В этой связи объяснимо, что на конференции присутствовали не только сотрудники самой больницы, но и врачи из калужских областных учреждений, частных медицинских центров и многие руководители медицинских организаций Калужской области – конференц-зал КБ №8 ФМБА России был переполнен.

Открывал конференцию главный врач КБ №8, профессор Владимир Петров , а в ее работе принял также участие заместитель министра здравоохранения Калужской области Сергей Киричук , что свидетельствует о заинтересованность руководства областного здравоохранения во внедрении новейших методов лечения в медицинскую практику. Ключевым докладчиком на конференции выступил доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заместитель директора по науке НИИ ФХМ ФМБА России Вадим Говорун.

Персонализированная медицина - сравнительно новое направление в медицине, подразумевающее использование методов направленного пациентоориентированного лечебно-диагностического воздействия. Иными словами, это целевая диагностика и последующее лечение больного, основанные на результатах исследований его генетического профиля. Люди болеют одной болезнью, но болеют ею по-разному, а посему лечение каждого пациента должно быть индивидуальным. Понятное дело, что персонализированная медицина основывается на современных, продвинутых - генетических, фармацевтических, диагностических и даже информационно-коммуникационных технологиях, тем не менее главная ее задача состоит в том, чтобы индивидуально лечить пациента не в дорогой клинике, а в рамках доступной общественной системы здравоохранения. О том, что правильнее лечить не болезнь, а больного, говорил еще Гиппократ . Время доказало его дальновидность и прозорливость. Сегодня вместо стремительно устаревающего подхода «одно лекарство для всех» врачи используют информацию о человеческом геноме - чтобы оптимизировать стратегию индивидуального лечения.

«В настоящее время мы не можем говорить о понятии нормы здоровья пациента, поскольку клинические признаки болезни, как правило, стерты, - отмечает Вадим Говорун , - Однако уже разработаны технологии для эффективного клинического геномного тестирования. Мы получаем возможность пользоваться огромными массивами данных о геномах и понимать, чем один пациент отличается от другого. Это позволяет назначать лечение индивидуально и переводит медицину на более высокий уровень».

Проще говоря, теперь сделав тест, любой человек может определить, чем он рискует заболеть в первую очередь. И тогда на первое место выходит та самая профилактика заболеваний, о которой постоянно говорят медики – они называют это превентивной медициной. Превентивная персонализированная медицина ставит перед собой задачу как можно дольше сохранить человека здоровым. Если раньше человек в лучшем случае раз в год проходил диспансеризацию, где некоторые отклонения в здоровье могли и не отследить, то теперь, зная, чем конкретно он может заболеть, человек может с помощью генных тестов самостоятельно, без помощи врача и ежедневно следить за поведением своего организма. Впрочем, и врач тоже может назначать лекарства пациенту, исходя из его генного теста – сегодня более 100 лекарственных препаратов имеют «генетическую метку». «Это не фантастика, оно уже либо работает, либо может быть внедрено в медицинскую практику в ближайшее время», - убежден Вадим Говорун .

Между тем, несмотря на ожидания внедрения в медицинскую практику новых «геномных» подходов, на первых порах существенно увеличатся затраты на здравоохранение. Это является главным барьером для внедрения персонализированной медицины в массовую врачебную практику. Среди них увеличение затрат на диагностику, необходимость оснащения медицинских учреждений современным оборудованием, которое обеспечит надлежащую информационно-коммуникационную поддержку. По этой причине важно понимать, какие преимущества для здравоохранения в долгосрочной перспективе будет предоставлять персонализированная медицина. Например, она будет способствовать значительной экономии средств – один раз вложился в генное тестирование и потом можешь лечиться спокойно.

На конференции с докладом «Молекулярная микробиология, как часть персонализированной медицины» выступил доцент, зав. лабораторией молекулярной генетики человека НИИ ФХМ ФМБА Эдуард Викторович Генерозов, и с докладом «Генетические аспекты диагностики и терапии мультифакториальных заболеваний» д.б.н., доцент, зав. лабораторией молекулярной генетики микроорганизмов того же института Елена Николаевна Ильина.

Опытом первого применения и о перспективах использования принципов персонализированной медицины в Клинической больнице №8 ФМБА России рассказали профессор В.А. Петров и руководитель Центра профпатологии КБ №8 ФМБА России, зав. кафедрой терапии ИАТЭ НИЯУ МИФИ, профессор Николай Константинович Вознесенский.

В заключении докладчики ответили на многочисленные вопросы слушателей.

Главный врач Клинической больницы Владимир Петров подводя итог работы конференции подчеркнул, что наша конференция на подобную тему была первой в Калужской области и она показала, что ФМБА России по праву считается лидером этого направления в современной медицине.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Преимущества персонализированного подхода к ведению больных очевидны. Более того, философия персонализированной медицины как взаимодействия между двумя людьми - пациентом и доктором - не нова. Именно в этой форме медицина существовала с момента зарождения врачевания как одного из типов деятельности человека. Персонализированная медицина не заменяет собой привычную нам доказательную медицину, а является надстройкой над современным зданием, построенным с помощью совместных усилий ученых и клиницистов, в результате кропотливых исследований достигших понимания функциональной регуляции организма человека и молекулярных основ патогенеза его основных заболеваний. Расскажем об основных принципах 4П-медицины.

Первоначальная версия этой статьи была опубликована на проекте atlasmed.ru . Это онлайн-журнал о персонализированной медицине, а также образовательные программы для врачей

Цель этого проекта - информировать врачей о последних достижениях в области применения геномных и постгеномных технологий в клинической практике. Для этого был создан портал, объединяющий первое в России интернет-издание по теме персонализированной медицины и образовательный видеокурс для врачей. Любой специалист, который интересуется современными направлениями в здравоохранении, может совершенно бесплатно в формате дистанционного обучения прослушать лекции известных ученых в области персонализированной медицины.

В интернет-журнале «Персонализированная медицина» можно найти авторские статьи и новостные обзоры самых важных исследований, событий и технологий в этой области, которые уже вошли в практику или в перспективе сильно изменят подходы к лечению пациентов.

Обратите внимание!

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни ». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon .

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science .

Клиническая наука нового поколения - яркие открытия и ежедневные разочарования

В результате двух последних научных прорывов - геномного и постгеномного - сначала была определена полная последовательность генома человека , а потом описаны генные варианты, различающиеся по своей частоте у народов мира. Развитие методов секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing - NGS) и других постгеномных технологий, в том числе полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) , позволило выявить редкие генные варианты, вносящие значительный вклад в риск развития многих хронических заболеваний человека. Дорогие методы исследования, ранее применявшиеся лишь отдельными коллективами, занимающимися фундаментальной наукой, подешевели и стали доступными для внедрения в клинику. Например, онкологи получили возможность узнать об онкогенных мутациях в опухоли конкретного больного по результатам анализа внеклеточной фракции ДНК, выделенной из плазмы, а врачи-генетики - направить больного на анализ всех кодирующих участков (экзонов) его генома. Казалось, что череда научных прорывов должна привести к немедленному результату, который мы сможем почувствовать, посетив кабинет обычного участкового врача. К сожалению, этого пока не произошло по целому ряду причин, главная из которых - это колоссальный разрыв между наукой и практической медициной.

Разрыв заключается вовсе не в невозможности масштабного применения персонализированных медицинских технологий и не в высокой стоимости сложного оборудования, а в том, что наука и медицина работают в принципиально разных системах координат. Ученые выявляют общие закономерности патогенеза, объединяющие больных со сходными картинами заболевания в одну группу. Практикующий врач работает с индивидуальными случаями этого же заболевания. «Традиционная» логика взаимодействия между врачами и учеными отражена в концепции доказательной медицины, в основе которой лежит оценка эффективности и безопасности методик диагностики, профилактики и лечения в клинических исследованиях . В рамках доказательной медицины качественность доказательности оценивают по достоверности исследования. Относительная силы доказательств убывает в следующем порядке:

1. Мета-анализ или систематический обзор рандомизированных клинических испытаний;
2. Рандомизированное контролируемое испытание;
3. Нерандомизированное испытание с одновременным контролем;
4. Нерандомизированное испытание с историческим контролем;
5. Когортное исследование;
6. Исследование типа «случай-контроль»;
7. Перекрестное испытание;
8. Результаты наблюдений над когортами больных;
9. Описание отдельных случаев.

Восемь наиболее весомых уровней доказательства опираются на одновременную работу с большой, однородной группой больных с одинаковой патологией, что позволяет получить статистически неоспоримые доказательств, что у большинства больных в данной группе определенный способ терапии привел к успеху. Сила данного подхода очевидна - доказательная медицина выявляет наиболее эффективные способы лечения для данной нозологии. В течение последних двадцати лет методы доказательной медицины принесли ощутимые плоды, заметно подняв общий процент успеха в лечении многих острых и хронических патологий человека.

Однако, в основной особенности доказательной медицины - работе с однородными группами больных - кроется ключевое ограничение. Врач, следуя методологии доказательной медицины, по сути занимается лечением среднестатистической популяции и надеется, что случай его пациента окажется типичным. Расчет делается на то, что особенности конкретного больного, подвергающегося лечению, будут иметь меньшее значение, чем общие сходства клинической картины с течением заболевания у пациентов, принимавших участие в том или ином рандомизированном клиническом исследовании. Только принимая эти допущения, можно надеяться, что эффект от назначенного лечения будет сходен с эффектом, отмеченным в ходе клинического испытания. С этих позиций многие эксперты обозначают доказательную медицину как медицину, основанную на надеждах.

Итак, доказательная медицина работает с группами людей, в то время как врачу приходится лечить конкретного больного. Организм человека - это сложная система, состоящая из многих миллионов типов органических молекул, организованных в клеточные структуры с многоуровневым контролем регуляции. Доказательная медицина предполагает наличие достаточно простой типологии этих живых систем, различающихся по типу отклонения системы от ее начального, равновесного (или здорового) состояния. Такая типология известна врачам как систематическое описание нозологий, действительно помогающее ориентироваться в многообразии возможных патологических состояний. Это означает, что система нозологий - это не что иное, как сетка координат. Как один больной отличается от другого с таким же заболеванием, так и здоровые люди несходны между собой. Различия накапливаются из-за разницы в стиле жизни, которая накладывается на большое количество полиморфных вариантов, обусловливающих разнообразие наших геномов. Совокупности молекулярных различий между индивидуумами, хорошо знакомые каждому врачу, учтены в рамках персонализированной медицины. В отличие от медицины доказательной, основанной на надежде, на (математическом) ожидании в как можно более крупных выборках больных, персонализированная медицина основана на доказательствах, полученных в значительно более узких выборках людей - выборках со сходными генотипами, или другими четко определенными критериями включения и исключения.

Таким образом, развитие современной медицины проделало полный круг, подчеркивая значение индивидуальных особенностей конкретного пациента на новом, более высоком уровне. Эти особенности на интуитивном уровне всегда принимались во внимание врачами, относящимися к клинической практике как к «врачебному искусству».

Персонализированная медицина не подменяет собой доказательную медицину путем отказа от объединения пациентов в однородные группы. Персонализированная медицина предполагает дальнейшее дробление (стратификацию) этих групп, а соответственно, и нозологических координат в соответствии с основными особенностями генома, биохимических анализов или образа жизни (биомаркерами). При этом из большого числа возможных особенностей выбирают только те, что имеют прямое, функционально-увязанное отношение к течению патологии или основного лекарственного препарата. Как и в доказательной медицине, в персонализированной медицине решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются на основе имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, но относительный вес этих доказательств рассчитывается для конкретного пациента с учетом совокупности его индивидуальных особенностей. Таким образом, персонализированная медицина не заменяет собой доказательную медицину, а является надстройкой над современным зданием, построенным с помощью совместных усилий ученых и клиницистов, в результате кропотливых исследований достигших понимания функциональной регуляции организма человека и молекулярных основ патогенеза его основных заболеваний.

Плодотворность взаимодействия персонализированной и доказательной медицины

Давайте рассмотрим на нескольких гипотетических примерах, как эффективно работают вместе доказательная и персонализированная медицина.

Первый пример: разработка нового лекарства, излечивающего рак прямой кишки

Рисунок 1. Схема персонализации терапии онкологического заболевания (например, рака прямой кишки) на основании данных генотипирования и биомаркерного типирования.

Фармацевтическая компания «Ягодка» в рамках доказательной медицины работает над созданием нового препарата «Мираклин», убивающего клетки рака прямой кишки. Потратив 200 млн долларов (поверьте, это весьма скромная цифра), компания «Ягодка» завершила доклиническую (50 млн долларов) и первую (150 млн долларов) фазы клинических испытаний и доказала относительную безопасность «Мираклина», который не вызвал опасных для жизни осложнений ни у одного из 30 больных с метастазами рака прямой кишки. Потратив еще 200 млн долларов, компания «Ягодка» начала вторую фазу испытаний «Мираклина», призванную доказать его более высокую эффективность по сравнению с общепринятым методом лечения.

В ходе второй фазы препарат был испытан с участием 150 больных метастатическим раком прямой кишки, в то время как другие 150 больных получили стандартное лечение. В результате в группе больных, получивших «Мираклин», средняя продолжительность жизни с начала курса терапии составила 155 ± 89 дней, в то время как в группе, получившей стандартное лечение, средняя продолжительность жизни составила 151 ± 20 дней. Статистически достоверных различий в эффективности «Мираклина» по сравнению со стандартным лечением выявлено не было. Более того, оказалось, что в группе, получившей «Мираклин», восемь больных умерли в первый месяц после начала лечения, в то время как при стандартном лечении в первый месяц погиб только один больной (p

Фармацевтическая компания «Буревестник» в рамках персонализированной медицины работает над созданием нового препарата «Милагрол», убивающего клетки рака прямой кишки. Обратите внимание - химическая структура препарата схожа со структурой препарата, который исследовался компанией «Ягодка». Компания «Буревестник» начала с более подробных доклинических исследований метаболизма «Милагрола» и мишени его действия, в том числе влияния вариантов генов, участвующих в метаболизме препарата, на его эффективную дозу, а также подробного ретроспективного анализа активности мишени в 500 образцах карциномы прямой кишки (поэтому доклиническая фаза стоила компании «Буревестник» не 50, а 100 млн долларов). В результате доклинических исследований «Милагрола» стало понятно, что примерно 15% людей обладают так называемым «медленным» вариантом гена фермента, метаболизирующего новое лекарство. Эти люди накапливают «Милагрол» в здоровых тканях, что может привести к развитию токсического действия и к еще большему ослаблению организма, уже страдающего от опухолевой интоксикации. Именно люди с таким генным вариантом, без всякого отбора записанные в исследование «Ягодки» и пострадали от побочных эффектов препарата.

С другой стороны, оказалось, что примерно в 10% опухолей функционирование мишени для «Милагрола» критически необходимо для поддержания жизни злокачественных клеток, в то время как в 90% опухолей того же типа активированы другие, дополнительные сигнальные пути, способные поддержать опухоль в случае отключения мишени «Милагрола». Таким образом, в случае большинства больных карциномой прямой кишки лечение «Милагролом» приведет к примерно такому же терапевтическому эффекту, как и в случае стандартной схемы химиотерапии, а у 10% будет достигнуто полное излечение опухоли.

Поэтому компания «Буревестник» построила первую фазу клинических испытаний следующим образом. По протоколу клинических испытаний первой фазы было проведено генотипирование всех потенциальных участников, и допущены были только обладатели стандартного генотипа, в то время как больные с «медленным» вариантом гена были сразу направлены на стандартную терапию, менее опасную для их здоровья. Как и в случае препарата компании «Ягодка», первая фаза испытаний «Милагрола» не выявила опасных для жизни побочных эффектов. Однако разница все же была. «Мираклин» от «Ягодки» проскочил первый этап клинических испытаний случайно, лишь потому, что группа больных, принимавших препарат, была относительно невелика (30 человек). Другими словами, компании «Ягодка» повезло, что у 4–5 больных с «медленным» вариантом метаболизирующего фермента токсические эффекты препарата не привели к печальному исходу и досрочному прекращению испытаний. «Буревестник» же исключил больных с «медленным» вариантом фермента, метаболизирующего «Милагрол», из группы испытуемых, и поэтому прошел первую фазу испытаний «твердо», без скидки на случай.

В ходе второй фазы «Милагрол» был для начала испытан лишь в специальной группе больных - а именно лишь тех, чьи опухоли критически зависели от мишени для «Милагрола». Да, таких больных было мало - лишь 10% от всех случаев карциномы кишечника, поэтому компания «Буревестник» не могла рассчитывать на сверхприбыли. Однако вторая фаза испытаний оказалась весьма успешной: средняя продолжительность жизни больных, пролеченных «Милагролом», составила 415 ± 57 дней, в то время как в контрольной группе, получавшей стандартную терапию, она составила 162 ± 23 дня. Различия были не просто достоверны статистически, а прямо-таки видны невооруженным глазом, поэтому прохождение препарата через дальнейшие фазы исследования было ускорено - ведь он продлевал жизнь больных с метастазами почти в три раза! Препарат «Милагрол» также успешно преодолел и третью фазу испытаний, а затем был одобрен, но только для весьма специфической группы больных - только для тех, чьи опухоли зависят от функционирования мишени для «Милагрола», а геномы не содержат «медленного» варианта гена, метаболизирующего препарат. Продавая «Милагрол» в течении двух следующих лет, компания «Буревестник» смогла заработать достаточно для проведения еще одной серии испытаний, которая доказала, что добавление «низкой», более безопасной дозировки препарата «Милагрол» к стандартной схеме химиотерапии позволяет достичь продления жизни больных в среднем на 90 дней, что было достаточно для расширения показаний для препарата. Препарат «Милагрол» стал блокбастером, компания «Буревестник» - источником радости для ее акционеров, а главное - путем персонализированной стратификации больных был достигнут значительный успех в терапии метастатической карциномы прямой кишки.

Этот вымышленный пример не так уж далек от истины. Таргетные препараты уже одобрены для лечения многих злокачественных опухолей, в том числе рака молочной железы, кишечника, многих типов лимфом и лейкозов. Однако в своей повседневной практике врач общего профиля практически не сталкивается с таргетными препаратами для терапии опухолей. Работа с данными лекарственными средствами является уделом узких специалистов, наблюдающих только одну группу больных, например, пациентов с карциномой молочной железы. Поэтому мы перейдем к другому примеру, более близкому для практикующего врача.

Второй пример: выбор стратегии для терапии гепатита C

Рисунок 2. Схема оценки прогноза лечения вирусного гепатита C на основании данных генотипирования вируса и пациента.

Текущим стандартом лечения гепатита С в России является сочетание пегилированного интерферона и рибавирина. К сожалению, данный вид терапии, сопровождающийся частым развитием неблагоприятных побочных явлений, излечивает лишь примерно 50% больных, зараженных вирусом с генотипом 1, составляющим большинство инфекций в России. На практике это означает, что каждый второй больной проходит длительный курс тяжелой терапии лишь для того, чтобы выяснить, что усилия, время и деньги были потрачены зря.

В рекомендациях есть раздел, посвященный так называемой тройной терапии вирусного гепатита С: пегилированные интерфероны + рибавирин + третий препарат (ингибитор протеазы). Такая комбинация способна помочь примерно 90% больных, зараженных вирусом с генотипом 1, то есть является намного более эффективной. Ингибиторы протеазы - это препараты, напрямую воздействующие на вирус гепатита С. Некоторые из этих препаратов уже зарегистрированы в России, но не входят в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» и в «Постановление о финансировании закупок препаратов для лечения ВИЧ и гепатитов B и C». Соответственно, цена на них не регулируется, а их доступность для пациентов крайне ограничена. По данным портала государственных закупок, их стоимость за курс лечения может достигать 2 млн рублей, что недоступно для большинства больных.

К счастью, во многих случаях проблему можно решить с помощью персонализированного подхода. Оказалось, что эффект от лечения «простой» комбинацией пегилированного интерферона и рибавирина зависит от генотипа больного. Успех лечения во многом зависит от генетического полиморфизма в гене IL28B, определяющем активность близлежащего гена, кодирующего интерферон лямбда 4. Пациенты, имеющие обычные аллели гена IL28B, с гораздо большей вероятностью достигают излечения с помощью двухкомпонентной (стандартной) терапии, чем лица с достаточно часто встречающимся активным вариантом этого гена (17% европейской популяции). Таким образом, генотип больного является важнейшим фактором для принятия решения - больные с обычными копиями гена IL28B могут начать с «простой» комбинации лекарственных средств, субсидируемой государством, а пациентам с дополнительной активностью этого генного локуса придется искать средства на оплату дорогого препарата нового поколения. Важно отметить, что определение вариантов гена IL28B проводится в России уже сейчас, стоит в пределах тысячи рублей, а значит, является вполне доступным. Это означает, что применение подходов персонализированной медицины уже сейчас позволяет врачу и больному принять совместное, взвешенное решение о стратегии лечения заболевания.

Концепция медицины будущего - 4П

Разобранный выше пример хорошо иллюстрирует концепцию медицины будущего, в 2008 году предложенную известным ученым, президентом Института системной биологии в Сиэттле Лероем Худом (Leroy Hood). Эта концепция основана на принципах 4П, наиболее ярко отображающих изменения в подходах к ведению пациентов, произошедшие за последние несколько лет.

Заложенные в концепции 4П принципы означают, что медицина должна стать: предиктивной (то есть, предсказательной); профилактической ; партисипативной (требующей активного участия пациента), и, наконец персонализированной . Эта концепция уже сейчас претворяется в жизнь, в значительной степени благодаря заметному повышению интереса людей к мониторингу собственного здоровья, которое и является основным движителем постепенного изменения существующей клинической практики.

1. Предиктивная (предсказательная) медицина: означает, что врач сможет определить вероятности развития тех или иных заболеваний и грамотно объяснить пациенту, что именно эти вероятности означают для него лично, а также помочь скорректировать его образ жизни, чтобы отложить начало серьезных заболеваний, ослабить их проявления и подобрать оптимальное лечение. В примере с гепатитом C врач предсказывает вероятность успеха применения «стандартной» комбинации пегилированного интерферона и рибавирина у конкретного больного в зависимости от его генотипа.
2. Профилактическая медицина: означает, что основной объем действий врача будет направлен не на лечение заболевания, а на предупреждение начала его развития. Очевидно, что данный подход подразумевает, что пациент установит тесный контакт с врачом задолго до начала развития заболевания, а врач разработает персонализированную программу для выявления ранних признаков надвигающихся заболеваний, и, если нужно, к применению соответствующих вмешательств. Стоит отметить, что врач «будет готов» только в том случае, если у него будет возможность провести серию измерений, которая поможет отследить реакцию организма на различные изменения его состояния, происходящие в ходе естественного течения жизни: стрессы, излишества, перегрузки. В этом случае различные стрессовые ситуации служат суррогатом эксперимента, а наблюдения за ответом организма на эти стрессы позволят выявить границы индивидуальной нормы реакции.
3. Партисипативная медицина (требующая активного участия пациента): эта особенность медицины будущего подразумевает активное участие пациента в процессе принятия как конкретных медицинских решений, так и в определении общей стратегии мониторинга состояния здоровья. Конечно же, принимаемые решения должны быть информированными, а значит, врачам и ученым нужно вести совместную работу над повышением общего уровня понимания основ работы человеческого организма у неспециалистов.
4. Персонализированная медицина (работающая с конкретным пациентом): мы снова вернулись к понятию «персонализированная медицина», в рамках которой учитывается вся совокупность индивидуальных особенностей больного, прежде всего его генотип. Опираясь на базу данных доказательной медицины, подробно описанную в клинических руководствах, протоколах и стандартах, в рамках персонализированной медицины врач также использует базу знаний, в том числе накопленный опыт, описывающий разнообразие форм течения известных заболеваний. База знаний позволяет делить описанные нозологии в соответствии с отличительными особенностями организма больного, таким образом уходя от принципа «одно лекарство для всех». Подбирая индивидуальные схемы лечения, врач способен улучшить результаты лечения, обеспечить его безопасность и рентабельность.

Первые успехи персонализированной медицины: фармакогеномика

Конечно, нельзя ожидать, что вся медицина вдруг станет персонализированной. Однако уже сейчас можно привести ряд успешных примеров, демонстрирующих явную пользу для больных и врачей. Большинство примеров персонализированного подхода, уже воплощенных в клиническую реальность, находятся в области фармакогеномики - науки, исследующей влияние полиморфизмов, редких генных вариантов и других компонентов генетической основы ответа организма на лекарственные препараты.

Эффективность лекарственных средств и неблагоприятные побочные реакции при применении зависят от индивидуальных особенностей фармакокинетики (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) и фармакодинамики (чувствительности молекул-мишеней рецепторов, ферментов, ионных каналов и т. д.). Указанные особенности могут меняться в зависимости от клеточной и тканевой физиологии, которая, в свою очередь, определяется сочетанием генных аллелей пациента, то есть его генотипом. Доказательства влияния генов на различные процессы, опосредующие эффекты лекарственных средств, получены почти для всех терапевтических агентов.

Аллельные варианты генов, кодирующих ферменты метаболизма лекарственных веществ, известны давно. Для их выявления не обязательно знание нуклеотидной последовательности генома больного: наличие того или иного генного варианта можно распознать с помощью измерения уровня активной формы лекарственного вещества или его метаболита в крови, то есть лабораторного теста, который проводят после принятия препарата (так называемое «фенотипирование», терапевтический лекарственный мониторинг). При таком подходе персонализация лечения происходит уже после начала лечения. Для больных с аномально высокими или аномально низкими концентрациями мониторируемого в крови лекарственного средства будет проведена корректировка дозировки.

Персонализированная медицина будущего предполагает проведение «упреждающих» фармакогеномных тестов до начала лечения или даже до начала развития заболевания. В идеале такой тест должен быть однократным. Генотипирование позволяет заранее выявить все фармакологически значимые генные варианты, и затем занести их в карту больного - на случай, если потребуется экстренное назначение какого-то лекарственного препарата из фармакогеномного списка.

Классическим примером лекарственных средств с вариабельным ответом, зависящим от генотипа больного, являются непрямые антикоагулянты, снижающие риск тромботических осложнений, в том числе варфарин. Эффективность этих препаратов доказана во множестве клинических исследований и не подлежит сомнению, однако их применение может привести к серьезным осложнениям в виде кровотечений. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотипа АА по полиморфному маркеру G3673A в гене VCORC1 антикоагулянтный эффект варфарина нестабилен, а его применение часто сопровождается кровотечениями. Следовательно, выбор антикоагулянтного препарата должен быть персонализирован, то есть должен опираться на результаты фармакогенетического тестирования. Для расчета начальной дозы варфарина можно воспользоваться калькулятором на сайте WarfarinDosing.org . Более того, результаты фармакогенетического тестирования по генам CYP2C9 и VKORC1 помогут также спрогнозировать диапазон колебаний поддерживающей суточной дозы варфарина. Таким образом, персонализированный подбор дозировки варфарина помогает снизить риск кровотечений, а также ускорить время подбора оптимальной дозы препарата. В ряде случаев результаты фармакогенетического тестирования могут стать основанием для назначения альтернативных препаратов - а именно пероральных антикоагулянтов нового поколения, не требующих коагулогического контроля и подбора дозы, например, ингибиторов фактора IIa или Xa.

Другой препарат, требующий персонализированного подхода к его назначению - клопидогрел, антиагрегант из группы блокаторов тромбоцитарных рецепторов P2Y12. Печень больных, являющихся носителями аллельных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3, генетически не способна к биотрансформации клопидогрела в его фармакологически-активный метаболит. Другими словами, носители таких генных вариантов резистентны к терапевтическому действию клопидогрела, а значит его назначение бессмысленно. При выявлении носительства CYP2C19*2 или CYP2C19*3 (в гетерозиготном или гомозиготном состоянии) рекомендуется использовать иные терапевтические схемы.

Партисипативная медицина основывается на желании пациента самостоятельно исследовать информацию о своем заболевании. Современная ИТ-среда предоставляет для этого неограниченные возможности. Форумы, дискуссии, чаты, сети профессионального и тематического общения, мобильные приложения, в том числе электронные дневники самонаблюдения, устройства для лонгитюдной оценки показателей жизнедеятельности, а также «напоминатели» о приеме лекарств - это действующие элементы партисипативной медицины, способствующие повышению общего уровня понимания функционирования организма человека среди врачей и больных, а также оповещению о новых диагностических и терапевтических возможностях, становящихся доступными. Таким образом, как среди врачей, так и среди пациентов будет проходить взаимообогащение знаниями, в данном случае понимаемое как кумулятивный обмен информацией, направленный как от врача к пациенту, так и от пациента к врачу. В перспективе развитие ИТ-технологий в области персонализированной медицины должно привести к постепенному переходу от классического определения времен 17–20 веков, когда врач «пользовалъ пациента», к концепции пациента нового поколения, активно «пользующего» врача.

Партисипативная медицина подразумевает не только новый подход к взаимодействию между пациентом и врачом, но и новую систему отношений между организаторами здравоохранения и врачом, построенную с упором на эффективность внедрения технологий персонализированной медицины в клиническую практику. Широкое внедрение фармакогеномного тестирования должно ускорить наступление эры 4П. Первыми элементами партисипативной медицины станут системы поддержки принятия решений, инкорпорированные в электронные лекарственные назначения и позволяющие «на лету», при прописывании лекарства, информировать больного о возможности пройти фармакогеномный тест (и объясняющих, что именно этот тест покажет) или предупреждать о наличии у пациента тех или иных генетических особенностей, способных повлиять на фармакологический ответ (неблагоприятные реакции, резистентность к лечению), с выдачей рекомендаций по изменению тактики лечения. Подобные информационные технологии будут способствовать не только увеличению частоты обращений за геномными и постгеномными тестами, но и формированию у врачей компетенций по применению достижений персонализированной медицины на «рабочем месте».

Новое понятие нормы

Важнейшая особенность персонализированной медицины - это пересмотр понятия «норма». В настоящее время под физиологической нормой понимается среднее значение какого-либо параметра, например, концентрации глюкозы в крови, собранной от достаточно большой группы условно здоровых людей. Значения каждого из этих параметров связаны со значениями многих других биохимических показателей и постоянно меняются даже на коротких измеряемых отрезках, например, в течение суток. Поэтому вместо одной цифры, означающей точное среднее значение в популяции, врачи-лаборанты используют две: верхнюю и нижнюю границы нормы. Интуитивно понятно, что точное значение каждого биохимического показателя, находящегося «в пределах нормы», имеет значение не меньшее, чем значение показателей, находящегося за ее пределами.

К примеру, верхняя граница нормы содержания глюкозы в крови составляет 5,5 ммоль/литр. Представим себе пациента с показателем ровно по верхней границе нормы - является ли он диабетиком? Вспомним, что показатели каждого параметра постоянно меняются - получается, что один и тот же больной может быть диабетиком сегодня и вернуться в границы нормы завтра? А если он отложит визит к врачу до конца недели, да еще и на всякий случай поголодает перед посещением кабинета, преддиабетическое состояние (нарушенная толерантность к глюкозе, нарушенная гликемия натощак) или сахарный диабет будет пропущены. На этом примере видно, что мониторинг биохимических показателей крови должен проводиться гораздо чаще, чем один раз в год, и по возможности одним и тем же врачом (или врачебной киберсистемой) - только такая стратегия позволит предупредить развитие хронических заболеваний или начать их своевременное лечение.

Биомаркерные тесты как одна из основ персонализированной медицины

Небольшие сдвиги уровня того или иного измеряемого параметра сами по себе не могут служить надёжным основанием для дифференциальной диагностики заболевания. Это особенно хорошо видно на примере онкомаркеров - веществ, обычно белков или их фрагментов, вырабатываемых самой опухолью или организмом человека в ответ на развитие злокачественного процесса . Для многих онкомаркеров «нормальный» уровень экспрессии сильно зависит от конкретных генных вариантов. К примеру, уровень ПСА в сыворотке здоровых людей зависит от A/G–полиморфизма в элементе ARE1 (от англ. androgen responsive element 1) гена KLK3 и/или числе повторов CAG в первом экзоне гена рецептора андрогена (AR) . Более того, уровень ПСА повышается не только при онкологических, но и при доброкачественных воспалительных заболеваниях простаты (ACS 2002), поэтому диагностическим критерием обычно служат концентрация опухолевого маркера, а не простое наличие его молекул в крови. Поскольку воздействие воспалительного фона стимулирует деление покоящихся предраковых клеток, граница между злокачественными и нормальными состояниями ткани оказывается размытой и зависит от общего состояния организма больного, например, от наличия хронических воспалительных заболеваний, таких как плевриты и асциты , простатит , панкреатит , урогенитальные инфекции и даже хронический бронхит . В связи с этим увеличение чувствительности и специфичности опухолевой диагностики за счёт обнаружения отдельного «идеального» маркера или за счёт углубленного понимания биологии уже существующих опухолевых биомаркеров представляется маловероятным. По всей видимости, будущее за диагностическими панелями, включающими десятки и сотни маркерных молекул.

В целом все тесты, количественно измеряющие уровни биологических молекул и по этому уровню позволяющие судить о состоянии организма, называют биомаркерными тестами. По принципу их практического использования биомаркеры подразделяют на антецендентные (определяющие риск развития заболеваний), скрининговые (использующиеся для выявления субклинических стадий заболевания при общем осмотре), диагностические (подтверждающие наличие заболевания), так называемые биомаркеры состояния , характеризующие относительную тяжесть заболевания, и прогностические биомаркеры (отражающие динамику течения заболевания, в том числе позволяющие оценивать эффективность лечения). Биомаркеры можно классифицировать и по-другому, а именно по степени их связи с основным патофизиологическим или терапевтическим процессом. Так называемые биомаркеры типа 0 отражают естественную эволюцию заболевания и напрямую связаны с определенными клиническими характеристиками. Примерами биомаркеров типа 0 являются концентрация альбумина в моче, уровень глюкозы натощак, маркеры дисфункции эндотелия. Биомаркеры типа 1 отражают эффект той или иной терапевтической интервенции, а биомаркеры типа 2 являются суррогатами (surrogat endpoint biomarker) - они отражают вероятность успеха выбранной стратегии лечения или предсказательный потенциал диагностической процедуры на основе экстраполяции доказательств, полученных в ходе клинических исследований, проведенных в небольшой группе пациентов на общую выборку всех больных. В качестве примера суррогатных биомаркеров можно привести активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) при заболеваниях печени, а также концентрацию глюкозы у пациента с уже диагностированным сахарным диабетом .

В рамках так называемого SMART-определения биомеркера каждый внедряемый в клиническую практику биомаркер должен быть:

• S - specific and sensitive - чувствительным и специфичным;
• M - measurable - измеряемым;
• A - available and affordable - доступным и недорогим;
• R - responsive and reproductive - воспроизводимым;
• T - timely - своевременным.

И тестирование биохимических показателей крови, и измерение онкомаркеров является примером использования биомаркеров. Инженеры постоянно совершенствуют чувствительность оборудования для измерения уровня индивидуальных биомаркеров. Ученые и клиницисты работают над выявлением и валидацией новых биомаркерных молекул, для многих из которых связь с патогенезом неочевидна. За последние 15 лет количество зарегистрированных для клинического применения биомаркеров, а также число опубликованных сообщений о нахождении новых биомаркеров росло экспоненциально, что привело к отсутствию практической пользы от постгеномных данных для врача.

Как же разобраться в море биомаркерных тестов и научиться правильно применять эти тесты?

Правильная интерпретация результатов биомаркерного теста возможна при использовании подходов персонализированной медицины, которая в качестве объекта наблюдения рассматривает конкретного человека, не сравнивая его с другими. Персонализированная медицина не отказывается от основного метода доказательной медицины - работы с множеством измерений и наблюдений и достижением информированного вывода путем применения статистических процедур, а развивает этот метод, используя сравнение множества единичных измерений биологических параметров, в том числе биомаркеров, собранных в течение жизни пациента. Заключения о важности измеренного значения уровня того или иного биомаркера принимаются с учетом общей (долгосрочной) динамики молекулярного профиля индивида и статистической значимости выявленных трендов, отражающих постепенное изменение состояния его организма. Такая концепция ведения больного «на плечах» доказательной медицины продвигается еще на шаг вперед, сопоставляя не уровни отдельных биомаркеров в группах больных и здоровых людей, а цельные, непрерывные профили изменений этих уровней с течением времени и в зависимости от событий в жизни человека, то есть выявляет границы ситуационной изменчивости.

В рамках доказательной медицины изменения, связанные с циркадным ритмом, нарушения в образе жизни, диете и среде обитания вследствие возросшей мобильности, взаимодействие человека с быстро эволюционирующей техногенной средой на порядок усложняют задачу поиска надежных молекулярных «предвестников» ранних стадий заболевания. В рамках персонализированной медицины те же самые переменные факторы помогают выявить «ключевые точки» патогенеза. Это произошло в лонгитюдном эксперименте по мониторингу состояния индивида, позволившему «подопытному» ученому Майку Снайдеру «перехватить» начало развития диабета после регистрации неожиданного скачка в уровнях некоторых, ранее никак не связанных с диабетом молекул при постоянном их измерении .

В рамках этого весьма дорогостоящего эксперимента, проведенного с помощью постгеномных технологий, профессор Снайдер получил точное описание своего «Интегративного многокомпонентного персонального профиля» (integrative personal omics profile, iPOP), включающего информацию о последовательности генома и результаты многократного количественного измерения стандартных биохимических параметров, уровней всех мРНК, а также белков и многих других биологических молекул на протяжении 14 месяцев эксперимента. За это время каждый анализ был проведен 20 раз, что привело к созданию трех миллиардов индивидуальных записей о результатах индивидуального анализа. Все эти записи подвергались непрерывному анализу, и, когда на 299 день эксперимента профессор Снайдер заболел простудой, а точнее, был инфицирован респираторно-синцитиальным вирусом, его лонгитюдный iPOP-профиль значительно изменился. Примерно 10% от общего числа генов изменили свою активность, что свидетельствовало о серьезности переносимого стресса. Действительно, вскоре после выздоровления, анализ того же iPOP-профиля показал увеличение уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина HbA1c, то есть нарастания толерантности к действию инсулина. Важно отметить, что Снайдер выступал в этот исследовании и как научный монитор своего собственного профиля, и как пациент. Получив биомаркерный сигнал о неблагополучии в своем организме, профессор Снайдер снизил гликемическую составляющую диеты и увеличил физические нагрузки, что позволило вернуть уровень глюкозы к норме .

Полномасштабное iPOP-профилирование пока недоступно подавляющему большинству пациентов. Да это и не нужно. Лонгитюдное профилирование представляет важную информацию и в случаях, когда многократно измеряют не сотни тысяч, а всего лишь десятки наиболее информативных молекул. В случае профессора Снайдера диагноз начинающегося диабета можно было поставить по результатам многократного измерения всего лишь трех важных маркерных молекул, находящихся в арсенале любого врача, а именно глюкозы, инсулина и гликированного гемоглобина HbA1c. Тем не менее, значение результатов, полученных в исследовании профессора Снайдера, нельзя переоценить. Его работа проложила путь к новому видению роли врача как активного наблюдателя за состоянием гомеостаза организма - наблюдателя, в случае необходимости готового к терапевтическому вмешательству.

Таким образом, в персонализированной медицине метод пассивного наблюдения, со времен Гиппократа поддерживаемый важнейшим для врача принципом «не навреди», впервые получает возможность приблизиться к значительно более сильному, но невозможному для практикующего врача экспериментальному методу исследования. В качестве суррогата эксперимента выступают надлежащим образом задокументированные и отслеженные с помощью биомаркеров «нагрузочные тесты», неизбежно случающиеся в жизни каждого человека. Типичным примером такого теста может быть смена часовых и климатических поясов при поездке в отпуск или в командировку. Реакция на физические нагрузки (человек занимается триатлоном), на пиковое эмоциональное напряжение документируется; при этом вся совокупность наблюдений формирует лонгитудинальный молекулярный профиль, который, вместе с генетическим паспортом, становится основой для персонализированного лечения.

Конечно, до повсеместного внедрения многоразового профилирования множества биомаркеров у одного и того же пациента пока далеко. Однако уже сейчас можно предсказать, что развитие персонализированной медицины приведет к полному изменению структуры «пирамиды внимания» практикующего врача. В настоящее время чем сложнее и тяжелее болезнь пациента, тем глубже его взаимодействие с врачом - чаще назначаются визиты, расширяется спектр назначаемых инструментальных исследований, в результате множества последовательных измерений уточняются параметры лабораторных тестов. Адекватное выстраивание системы персонализированной медицины подразумевает, что врачи будут контактировать с клинически здоровыми людьми существенно чаще, чем с заболевшими.

В области персонализированной медицины фундаментальные исследовательские вопросы, а также вопросы практической помощи здоровым и заболевшим тесно переплетены с техническими и даже с организационными моментами. Так, проведение долгосрочных исследований требует постоянного мониторинга пациента. Нереалистично предполагать, что здоровые люди будут регулярно наблюдаться в стационаре, где они смогут каждый час ходить в лабораторию и сдавать кровь. Тем более нереалистично, что каждый собранный образец крови или другого биологического материала будет подвергнут детальному анализу в исследовательской лаборатории. Поэтому развитие персонализированной медицины предусматривает усовершенствование методов исследования биологических образцов, а также их удешевление - например, путем перехода от дорогих и «штучных» протеомных исследований к анализу профилей метаболитов. Протеомный анализ требует от 30 до 200 минут на измерение, тогда как метаболомный профиль можно определить за 30 секунд. За счет разработки системно-биологических моделей, которые позволят по метаболомному профилю экстраполировать концентрации диагностически значимых белков, можно будет сократить как время, так и себестоимость анализа.

Контуры будущего

Итак, попробуем набросать контуры будущей эры персонализированной медицины - ведь мы установили, что основы необходимых технологий уже разработаны, осталось лишь масштабировать их практическое использование, сделать их доступными каждому больному. Опыт говорит, что услуги представителей других «персонализированных» профессий, например, телохранителя или личного водителя, являются эксклюзивными, а значит, доступны далеко не каждому. А ведь общение с врачом необходимо каждому человеку. Более того, если какой-либо врач станет лечить одного-единственного пациента и, кроме этого пациента, не будет имеет дополнительной практики, это значительно снизит его квалификацию. В этом случае персонализированное поддержание здоровья одной ВИП-персоны закроет врачу дорогу к лучшему средству повышения квалификации - увеличению личного опыта, который может быть набран только в результате наблюдений за множеством больных. Разница между трудом врача и трудом личного водителя, у которого нет необходимости для расширения круга клиентов с целью повышения профессиональных навыков, - огромна.

Мир, в котором мы живем, представляет собой систему, включающую ограниченное количество очень состоятельных людей, для которых медицина в полной мере персонализирована, значительные слои населения стран, входящие в так называемый «золотой миллиард», и огромные популяции, для которых ограничен полноценный доступ не только к персонализированной, но и к обычной медицине, осуществляемой в соответствии с принятыми стандартами. Распространение методов персонализированной медицины является одним из способов автобалансировки в настоящее время очень неравномерно доступной системы медицинских услуг. Увеличение затрат на диагностику и лечение пациентов из популяций, ранее получавших лишь рудиментарное медицинское обслуживание, напрямую «выгодно» и тем, кто не может пожаловаться на качество базовой врачебной помощи, но желает ее дальнейшей персонализации. Это связано с тем, что работа с огромными массивами индивидуальных случаев, обеспечиваемая накоплением массивов данных в электронных картах, развитием коллекций биологических образцов, проведением эпидемиологических исследований, включающих сотни тысяч наблюдений, является необходимым залогом развития персонализированной медицины, которая невозможна без постоянного расширения базы знаний о полном спектре возможностей человеческого организма и репертуаре его ответов на различные физиологические и патофизиологические факторы. Хорошим примером коллективных общечеловеческих усилий является добровольное внесение индивидуальных траекторий «здоровья», ставшее возможным в связи с развитием информационно-телекоммуникационных технологий (Reality Mining) в общедоступные базы данных. Анализ этих данных способен не только способствует развитию одного из основных направлений персонализированной медицины - лонгитюдного мониторинга - но и существенно расширить наши представления о пределах нормы реакции и механизмах обеспечения гомеостаза.

Поскольку персонализированная медицина опирается на интернет-технологии, она демократична по своей сути. С одной стороны, мы можем представить себе успешного бизнесмена А, готового выделить средства на мониторинг многих миллионов людей в надежде, что полученная сумма знаний или какая-то конкретная траектория окажется полезной для него лично. С другой стороны, ничто не мешает обмену информацией о накопленных траекториях «здоровья» между слесарем Б и учителем В. Заметьте, что случаи Б и В для бизнесмена А полезны лишь в той степени, в какой они являются отдельными страницами энциклопедии, состоящей из миллиона томов. В рамках этой концепции наибольшую «пользу» приносит лишь сравнительный мониторинг здоровья всего населения, а не углубленное изучение одного единственного, пусть даже постгеномного профиля богатого больного.

Развитие постгеномных технологий неразрывно связано с развитием ИТ сферы. Именно ИТ-прорывы делаю возможной работу секвенаторов и масс-спектрометрометров - эти приборы «читают» структуры молекул благодаря возросшей частоте работы кристаллов находящихся в них микросхем и недавно преодоленных порогового объема и скорости записи на различные, в том числе, «облачные» накопители данных. Следует ожидать, что и постгеномная персонализированная медицина будет развиваться по сходному сценарию.

В настоящее время контроль за состоянием здоровья населения осуществляется с помощью механизмов, которые можно сравнить с большими электронно-счетными машинами (БЭСМ), разработанными в СССР в 1950–1970-х годах прошлого века. БЭСМ выпускались ограниченными штучными партиями под жестким контролем использования со стороны государства - что напоминает современную систему стандартов в здравоохранении. Персонализированное использование БЭСМ было невозможно, как невозможна и персонализация врачебной помощи в рамках сегодняшних медицинских стандартов. Однако в конце XX века мир изменился, и вместо БЭСМ мы сегодня имеем персональные устройства (планшеты, смартфоны, ноутбуки, персональные компьютеры), находящиеся в личном распоряжении каждого. Заметьте, что широкое распространение персональных БЭСМ не отменяет существования государственных супер-БЭСМ, в настоящее время реализованных в виде как распределенных, так и централизованных вычислительных мощностей, используемых для мониторинга общего состояния государственной системы.

Исходя из уже реализовавшегося сценария развития вычислительных технологий можно представить себе следующий сценарий развития медицины будущего. В следующем десятилетии постгеномные технологии будут актуальными для персонализированной медицины в той степени, в которой они позволят редуцировать сложный молекулярный анализ до формата еще одного приложения в смартфоне, которое позволит врачу увереннее и быстрее принять клиническое решение для конкретного пациента. Нетрудно представить, что на следующем этапе своего развития приложения для персонализированной медицины с экрана смартфона врача перейдут к пациенту, превратившись в «ответственную» самодиагностику и самолечение. Где пройдут границы такой «ответственности», пока определить невозможно, но, к сожалению, без широкомасштабных законодательных запретов этот шаг неизбежен. По-видимому, обществу придется методом проб и ошибок отыскать оптимальное решение для преодоления этой проблемы. Несомненно одно - даже при полной доступности персонализированных медицинских справочников, центральной фигурой, ответственной за здоровье человека, останется, как и в течение тысяч предыдущих лет, врач.

Заключение

Итак, мы разобрали концепцию персонализированной медицины и значение геномных и постгеномных технологий для ежедневной клинической практики. Вкратце напомним, что постгеномные технологии позволяют, образно говоря, «вглядеться» в организм отдельного человека и увидеть в нем индивидуальные молекулы, то есть составить индивидуальный «молекулярный» портрет. Однако клиническая интерпретация огромных объемов молекулярных данных - это сложнейшая задача, реализация которой запаздывает по сравнению с развитием технологий высокопроизводительного профилирования биологических молекул. Поэтому, за исключением некоторых специальностей, прежде всего онкологии, постгеномные технологии до сих пор остаются невостребованными в клинике. Этим и определяется разрыв между надеждами, возлагавшимися на постгеномные технологии в течение последних 10 лет, и фактическим подспорьем, которые эти технологии предоставляют для практической деятельности врача: оказалось, что широкое использование этих технологий в практической медицине невозможно. На настоящий момент масштабы внедрения постгеномных технологий в клиническую практику невелики, а их применение ограничено рядом конкретных клинических задач.

Преимущества персонализированного подхода к ведению больных очевидны. В онкологической практике персонализированное ведение больных уже внедрено в рамках таргетной терапии, когда те или иные лекарственные препараты назначаются после детального молекулярно-генетического исследования опухоли. Следующим шагом на пути персонализации является молекулярно-генетическое исследование организма пациента, которое по возможности должно быть выполнено на этапе, когда его организм достаточно здоров. Фармакогенетические тесты являются первым серьезным инструментом персонализированной медицины, доступным лечащим врачам неонкологических специальностей.

Философия персонализированной медицины как взаимодействия между двумя людьми - пациентом и доктором - не нова. Именно в этой форме медицина существовала с момента зарождения врачевания как одного из типов деятельности человека. Новые технологии персонализированной медицины, описанные в этой статье, например, индивидуализации применения антитромботических средств и антидепрессантов, являются дополнительным инструментом, позволяющим повысить качество оказания медицинской помощи. Как рандомизированные клинические исследования, так и мета-анализы показывают, что в определенных случаях этот инструмент весьма эффективен, а значит достижения персонализированной медицины высоко оценены и с позиций хорошо зарекомендовавшей себя доказательной медицины. Именно поэтому у многих врачей возникает проблема смыслового наполнения термина «персонализированная медицина»: ведь фактически врач и так работает с каждым пациентом в отдельности, стремясь при этом индивидуализировать свои вмешательства, а следовательно, нам стоит ожидать, что технологии персонализированной медицины будут внедряться естественным образом по мере того, как в рандомизированных исследованиях, проводимых с позиций доказательной медицины, будет наглядно продемонстрирована их польза.

Персонифицированная медицина — сравнительно новое направление в медицине, подразумевающее использование методов направленного пациентоориентированного лечебно-диагностического воздействия. Иными словами, это целевая диагностика и последующее лечение больного, основанные на результатах исследований его генетического профиля. Люди болеют одной болезнью, но болеют ею по-разному, а посему лечение каждого пациента должно быть индивидуальным.

Персонифицированная медицина основывается на современных, продвинутых генетических, фармацевтических, диагностических и даже информационно-коммуникационных технологиях. Тем не менее, главная ее задача состоит в том, чтобы индивидуально лечить пациента не только в дорогой клинике, но и в рамках доступной общественной системы здравоохранения. О том, что правильнее лечить не болезнь, а больного, говорил еще Гиппократ. Время доказало его дальновидность и прозорливость. Сегодня вместо стремительно устаревающего подхода «одно лекарство для всех» врачи используют информацию о человеческом геноме, чтобы оптимизировать стратегию индивидуального лечения.

Персонифицированная медицина направлена на улучшение качества медицинского обслуживания и включает в себя досимптоматическую идентификацию предрасположенности к развитию заболевания, разработку комплекса профилактических мер и подбор индивидуальных схем лечения на основе индивидуальных свойств генома, особенностей его реализации и специфики метаболизма у отдельного пациента.

В настоящее время мы не можем говорить о понятии нормы здоровья пациента, поскольку клинические признаки болезни, особенно ранние, как правило, стерты. Однако уже разработаны технологии для эффективного клинического геномного тестирования. Мы получаем возможность пользоваться огромными массивами данных о геномах и понимать, чем один пациент отличается от другого. Это позволяет назначать лечение индивидуально и переводит медицину на более высокий уровень.

Проще говоря, теперь сделав тест, любой человек может определить, чем он рискует заболеть в первую очередь.
И тогда на первое место выходит та самая профилактика заболеваний, о которой постоянно говорят медики — они называют это превентивной (профилактической) медициной. Превентивная персонализированная медицина ставит перед собой задачу как можно дольше сохранить человека здоровым. Если раньше человек в лучшем случае раз в год проходил диспансеризацию, где некоторые отклонения в здоровье могли и не отследить, то теперь, зная, чем конкретно он может заболеть, человек может с помощью генных тестов самостоятельно, без помощи врача ежедневно следить за поведением своего организма. Впрочем, и врач тоже может назначать лекарства пациенту, исходя из его генного теста — сегодня более 100 лекарственных препаратов имеют «генетическую метку».
Это не фантастика, оно уже либо работает, либо может быть внедрено в медицинскую практику в ближайшее время.

ОБЗОРЫ

К. К. Джайн
«Jain Pharma Biotech», Базель, Швейцария

* Пер. с англ. Kewal K. Jain. Personalized Medicine / K. K. Jain //
Current Opinion in Molecular Therapeutics. - Basel: Current Drugs, 2002. - Vol. 4 (6). - P. 548–558.
Печатается с сокращениями.

Персонализированная медицина подразумевает назначение конкретного лекарственного препарата конкретному больному на основании фармакокинетических и фармакогеномных сведений. В настоящей статье сделан обзор основ такой медицины. Анализируются как преимущества персонализированной медицины, так и связанные с ней проблемы. Предполагается, что персонализированная медицина станет общедоступной к 2010 году.

Введение

Наряду с понятием «персонализированная медицина» (personalized medicine ), для обозначения индивидуализации лечения применяют и другие термины, в том числе «медицина под заказчика» (tailored medicine ), «предсказательная медицина» (predictive medicine ) и «геномная медицина» (genomic medicine ). Еще до того как предметом внимания в медицине стала концепция персонализации, индивидуальный подход применялся, например, в переливании крови, трансплантации тканей и клеточной терапии. Типирование тканей на основе генетических маркеров применяется для подбора трансплантатов для конкретных реципиентов, а в некоторых способах лечения рака используются собственные опухолевые клетки пациента. В настоящее время концепция персонализации распространяется на фармацевтические препараты, которые когда-то считались универсальными средствами лечения конкретных болезней. Но сейчас становится ясно, что реакция пациентов с одной и той же болезнью на одно и то же лекарственное средство различается в зависимости от генотипа (генетической конституции организма) и других факторов. Поэтому эффективность и безопасность препарата, применяемого для лечения определенного заболевания, могут сильно варьировать.

Индивидуализация лечения подразумевается в геномной медицине, которую можно определить как использование генотипирования для улучшения качества медицинского обслуживания, что включает досимптоматическую идентификацию предрасположенности к той или иной болезни, профилактические меры, выбор фармакотерапии и индивидуальный подбор схем лечения, осуществляемый на основе определения генотипа. Генотипирование является важной основой, но в развитии персонализированной медицины используются и другие технологии.

Термин «personalized medicine » впервые появился в названии монографии, изданной в 1998 г. . Кроме того, в 2001 г. была напечатана специальная статья по этому вопросу , а еще одна публикация находится в стадии подготовки . В библиографической базе данных Medline термин «personalized medicine» используется с 1999 г., но большая часть соответствующей литературы по-прежнему индексируется под терминами «pharmacogenomics» и «pharmacogenetics» . Книга по фармакогенетике затрагивает большинство тем, имеющих отношение к персонализированной медицине . В двух великолепных обзорах рассмотрена роль персонализированной медицины в разработке новых лекарственных препаратов и ведении пациентов , и этой теме был посвящен однодневный семинар .

Цель персонализированной медицины состоит в том, чтобы найти подходящий лекарственный препарат для конкретного больного и в некоторых случаях даже разработать схему лечения пациента в соответствии с его генотипом. В более широком смысле персонализированная медицина представляет собой интегральную медицину, которая включает разработку персонализированных средств лечения на основе геномики, тестирование на предрасположенность к болезням, профилактику, объединение диагностики с лечением и мониторинг лечения.

Основы персонализированной медицины

Важную часть основ персонализированной медицины составляют шесть технологий и подходов:
1) молекулярная диагностика, в особенности определение полиморфизма по единичным нуклеотидам (ПЕН);
2) интеграция диагностики и лечения;
3) мониторинг лечения;
4) фармакогеномика;
5) фармакогенетика;
6) фармакопротеомика.

Схема. Молекулярная диагностика и персонализированная медицина

Первые три составляющие известны хорошо. Но существуют некоторые различия во мнениях о сути трех последних, которые можно определить следующим образом.

Фармакогенетика является понятием, принятым в фармакологии еще в догеномную эру и обозначающим исследование влияния генетических факторов на действие лекарственных препаратов.

Фармакогеномика - это применение геномики для разработки новых лекарств. Она включает исследование механизмов действия лекарств на клетки на основе изучения изменений экспрессии генов.

Фармакопротеомика - это применение протеомики при разработке новых лекарств. Типирование пациентов на основании анализа белков может помочь в определении того, какой маркер в конкретной группе соответствует лечению, направленному на конкретную мишень. Фармакопротеомику можно рассматривать как расширение геномики, частично пересекающееся с фармакогеномикой.

Термины «фармакогенетика» и «фармакогеномика» также в какой-то степени взаимозаменяемы. Они используются некоторыми авторами как синонимы, но их следует разграничивать (таблица).

Таблица. Особенности фармакогенетики и фармакогеномики (по Линдпейнтеру , с изменениями)

Связь между молекулярной диагностикой и персонализированной терапией представлена на схеме. Значение молекулярной диагностики для персонализированной медицины имеет несколько аспектов:
1) раннее выявление болезни и выбор адекватного лечения;
2) лечение препаратом, который считается безопасным и эффективным на основании молекулярной диагностики;
3) интеграция молекулярной диагностики и терапии;
4) мониторинг лечения и определение прогноза.

Молекулярная диагностика используется для генетического тестирования и может применяться в генетическом скрининге больших популяций, а также как вспомогательное средство в клинических испытаниях. Двумя самыми важными технологиями молекулярной диагностики из имеющих отношение к персонализированной медицине являются генотипирование полиморфизма по единичным нуклеотидам (ПЕН) и биологические микрочипы .

Виды лечения, которые можно индивидуализировать

Существуют многочисленные примеры того, как имеющиеся в настоящее время геномные технологии применяются для индивидуализации лечения больных, которые могут получить пользу от конкретной терапии. Ниже кратко рассмотрены некоторые примеры.

Клеточная/генная терапия . Индивидуализации лечения способствуют некоторые виды клеточной/генной терапии. Приведем несколько примеров.

1. Инкапсулированные клетки, подвергнутые генно-инженерной модификации, имплантируются с целью выработки инсулина в соответствии с потребностями конкретного больного.

2. Генная терапия ex vivo включает в себя генетическую модификацию клеток пациента in vitro , главным образом, с помощью вирусных векторов с последующей имплантацией этих клеток обратно в ткани пациента, что является формой индивидуализированной терапии.

3. Из клеток опухоли больного готовят аутологичную вакцину, которую вводят этому же больному, после чего его иммунная система лучше распознает, локализует и ликвидирует оставшиеся опухолевые клетки.

Персонализированное лечение рака

Хотя разные виды раковых опухолей могут иметь одинаковые механизмы возникновения, в том числе мутации в генах, участвующих в трансформации клеток (например р53 , ras ), они могут сопровождаться дополнительными случайными мутациями в самых разных генах. Эти мутации ведут к экспрессии антигенов, формируя «молекулярный отпечаток», который является уникальной характеристикой опухоли конкретного больного. Поскольку мутации возникают случайно, антигенный портрет опухоли одного больного никогда не будет воспроизведен опухолью другого пациента. Это фундаментальное свойство позволяет сделать вывод, что иммунная система пациента должна быть обучена распознавать конкретные опухолевые клетки именно этого пациента. На этом основании компания «Antigenics Corporation» производит средства иммунотерапии рака из опухолевых тканей самих больных.

Реакции на хемотерапию также значительно варьируют у разных больных с раковой опухолью одного и того же органа. Рассмотрим, от чего зависит эффективность лечения пациентов с раком прямой кишки и терапии 5-фторурацилом (5-ФУ).

5-ФУ блокирует фермент синтеза ДНК тимидилатсинтетазу (ТС) и таким образом останавливает аномальное деление клеток в растущей опухоли. Однако разные уровни ТС влияют на чувствительность к 5-ФУ, и нечувствительные опухоли имеют высокие уровни ТС. В одном исследовании показано, что больные с двойным, а не тройным набором определенных ключевых повторов ДНК реагируют на 5-ФУ в 5 раз лучше . Таким образом, тестирование пациентов на такие повторы может помочь избежать неэффективного лечения.

Для лечения рака используется интерферон-α (ИФН-α). Однако терапия оказывается успешной только у 20–30% больных, у остальных на ее фоне возникают различные побочные эффекты. Поэтому применение ИФН-α ограничено больными с далеко зашедшими стадиями рака. Предварительное определение экспрессии генов с помощью генного микрочипа (фирма «Hoffman-La Roche») выявляет пациентов, чувствительных к лечению, что позволяет не подвергать ему тех, у кого терапия не будет иметь эффекта. Это не только повышает экономичность терапии, но также вовлекает в лечение пациентов с более ранними стадиями рака.

Персонализированный подход к лечению гипертензии

Гипертензия - многофакторное заболевание. Оно считается хорошей моделью для развития персонализированной медицины . Для лечения гипертензии есть множество фармакологических средств, к числу которых относятся диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и рецепторов к ангиотензину-II, а также блокаторы кальциевых каналов. Каждый из этих типов лекарств содержит несколько препаратов с различной эффективностью и способностью оказывать побочные действия в разных популяциях больных. Было показано, что реакции на ингибитор АПФ фосиноприл у пациентов с гипертензией зависят от полиморфизма гена АПФ .

Усилия, предпринятые в области фармакогеномики для разработки средств лечения гипертензии компанией «Gemini Genomics AB» (ныне «Sequenom»), привели к появлению апробированного теста для идентификации подгруппы пациентов с гипертензией (до 30% всех больных), которых следует лечить с помощью ингибиторов АПФ в качестве первого средства. У таких больных реакция на лечение гораздо более благоприятная, чем у остальных. Этот тест расширили на несколько классов способов лечения гипертензии, таких как использование β-блокаторов и антагонистов рецептора к ангиотензину-II. Такое тестирование позволяет выбирать наиболее эффективное лекарство в качестве первоочередного терапевтического средства, что приводит к уменьшению количества лекарственных препаратов, необходимых для адекватного лечения, а также числа визитов больного к врачу для измерения артериального давления. Конечный эффект выражается в улучшении качества лечения и снижении его стоимости.

Несмотря на доступность множества вариантов лечения, только у 27% больных с гипертензией достигается адекватный контроль артериального давления . Новые возможности для улучшения лечения гипертензии связаны с персонализированной медициной на основе фармакогеномики.

Персонализированный подход к использованию статинов при гиперлипидемии

В 2001 г. компания «Genaissance» начала самое крупное проспективное клиническое испытание из когда-либо проводившихся для выяснения того, как врачи могут персонализировать рецепты на основании данных о вариациях человеческого генома. Это исследование, названное STRENGTH (аббревиатура из первых букв в словах английской фразы, означающей «реакции на статин, исследуемые маркерами гаплотипов «GeneTic»), спланировано с целью получить информацию, необходимую для врачей, чтобы принимать решения относительно того, какие фармакологические средства снижения уровня холестерина в крови лучше всего подходят для конкретных пациентов с определенной генетической конституцией.

В вышеназванном исследовании тестируются симвастатин (Зокор, «Merck Co Inc»), аторвастатин (Липитор, «Pfizer Inc») и правастатин (Правакол, «Bristol-Myers Squibb Co»). Специфические генетические маркеры гаплотипов («Genaissance HAP») оказались достоверно связаны с эффектами лечения статинами, определяемыми по липопротеидам высокой и низкой плотности и (или) триглицеридам. Потенциал оптимизации лечения основан на генетике разных популяций больных. Клиническое испытание STRENGTH-II проводится для проверки действия еще одного средства снижения уровня холестерина в крови - ловастатина («Mevacor», «Merck & Co Inc»).

Персонализированное лечение болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой комплексное неврологическое расстройство, связанное с генетическими дефектами, эпигенетическими феноменами и факторами окружающей среды. Геномика БА, находящаяся еще в начальной стадии развития, помогает разрабатывать новые стратегии для фармакологических подходов к профилактике этого заболевания. Функциональная геномика, протеомика, фармакогеномика, аналитические методики с высокой пропускной способностью, комбинаторная химия и современная биоинформатика должны внести значительный вклад в ускорение разработки фармакологических средств лечения БА.

В патогенезе БА участвуют несколько генов, в том числе мутировавшие гены белка-предшественника амилоида (БПА), многочисленные гены, определяющие предрасположенность к болезни Альцгеймера, такие как гены аполипопротенина Е (АпоЕ). Было показано, что реакции пациентов с БА на определенные лекарства зависят от генотипа, хотя несколько исследований роли АпоЕ привели к противоречивым результатам.

Многофакторное лечение с использованием сочетания трех разных препаратов в течение 6–12 мес дало положительные результаты почти у 60 % больных. При этом носители генотипа АпоЕ4/4 продемонстрировали наихудшие результаты, а при генотипе АпоЕ3/4 эффект был наилучшим .

В будущем фармакогеномика БА может внести свой вклад в оптимизацию разработки лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, в повышение их эффективности и безопасности и в снижение частоты развития побочных эффектов в соответствии с концепциями персонализированной медицины.

Коммерческие аспекты персонализированной медицины

Цель ведущих фармацевтических компаний состоит в том, чтобы выводить ресурсоемкие препараты, которые используются наибольшим числом пациентов с конкретной болезнью, на мировой рынок. Однако разбиение одного большого рынка на несколько небольших сфер сбыта может оказаться невыгодным, а персонализированная медицина, возможно, повысит стоимость лекарств. Действительно, клинические испытания стоят дорого, а процент неудачных результатов высок, что ведет к еще большему удорожанию. Но персонализированная медицина должна быть экономически выгодной, поскольку стоимость испытаний с использованием фармакогеномики должна снижаться, благодаря уменьшению числа пациентов и сокращению времени, нужного для проведения таких испытаний. Стратификация на основе генотипирования позволит проводить испытания на группе больных, которые с наибольшей вероятностью будут поддаваться лечению, что снизит вероятность неблагоприятных исходов. Фармакогенетика позволит исключать пациентов, у которых могут развиться неблагоприятные побочные эффекты, из испытаний и из последующей клинической практики.

Маркетинговые возможности персонализированной медицины возрастут, даже несмотря на то, что рыночный сегмент для каждого отдельного препарата будет сокращаться в сравнении с рынком средств неперсонализированной медицины. Компания, разработавшая конкретный препарат для специфического сегмента рынка, может получить на него монополию.

Еще одним предметом озабоченности является то, что внедрение персонализированной медицины может привести к росту затрат на здравоохранение. Ни одно исследование еще не определило стоимость здравоохранения, основанного на персонализированной медицине, но можно ожидать, что эта стоимость будет снижаться по следующим причинам:
- улучшение эффективности персонализированных медицинских средств компенсирует удорожание этих средств;
- повышение безопасности персонализированных медицинских средств снизит издержки, связанные с нежелательными реакциями;
- сокращение сроков дорогостоящей госпитализации. В одном из исследований (VIRADART) было показано, что использование теста на ВИЧ-1 TruGene (стоимость 500 долл. США) привело к годовой экономии 2000 долл. США при ежегодных расходах, достигающих 20 412 долл. США на одного больного .

Обсуждение и заключение

Современный статус персонализированной медицины. Технологические достижения не только позволяют переосмыслить проблемы молекулярной фармакологии и функциональных последствий полиморфизма человеческого генома, но и приводят к появлению новых инструментов для выяснения генетических детерминантов реакций на лекарства и переводят функциональную геномику в плоскость персонализированной медицины. Важную роль в оценке эффективности персонализированной медицины играет молекулярная диагностика. Уже существуют диагностические тест-системы, которые поставляются на рынок в сочетании с терапевтическими препаратами, чтобы обеспечивать правильность диагностирования болезни, против которой данный препарат эффективен. Для обозначения таких комбинаций введен новый термин «тераностический», который можно признать удачным. Вторая половина этого слова похожа на «гностический», что по-латыни означает «обладающий знанием». Таким образом, слово «тераностический» указывает на наличие знания о лечении.

В настоящее время накопилось достаточно свидетельств возможности применения фармакогеномики и фармакогенетики как основ персонализированной медицины. Имеются персонализированные средства лечения нескольких заболеваний. Знания, получаемые в рамках фармакогеномики и фармакогенетики, используются для применения существующих способов лечения и разработки новых медицинских средств для лечения конкретных групп заболеваний. Важные изменения, произошедшие в медицинской практике с внедрением концепций фармакогеномики и фармакогенетики, состоят в том, что врачи могут классифицировать пациентов не просто как поддающихся и не поддающихся лечению, а более точно - в соответствии с известными связями между генетическим профилем и эффективностью лекарственного средства. Следовательно, нежелательные реакции на лекарственные препараты уже не рассматриваются как просто идиосинкразия.

Персонализированная медицина, как она описана выше, не конфликтует с существующими тенденциями «медицины, основанной на доказательствах» (evidence-based medicine ). Обоснованность назначения лечения в данном случае основана на оценке вероятности достижения положительного результата и приемлемости возможных побочных эффектов с учетом ценностных установок самого больного. Таким образом, фармакогенетика и фармакогеномика будут способствовать индивидуализации лечения.

Преимущества персонализированной медицины для пациентов можно суммировать следующим образом:
- эффективные и специфические терапевтические воздействия;
- сниженный риск нежелательных эффектов;
- отсутствие потерь времени из-за ошибок вследствие применения неэффективных лекарств;
- низкая стоимость лечения;
- развитие профилактической медицины.

Задачи на будущее

В будущем предстоит решать как технические, так и организационные проблемы. К числу технологий, требующих дальнейшего развития, относятся диагностические анализы, особенно основанные на биочипах.

Биочипы уже стали полезным инструментом для определения профилей экспрессии генов и для генотипирования. Применение биочипов в диагностических целях требует длительной и дорогостоящей апробации, но оно представляет собой самую обширную область потенциального роста, причем основное внимание будет направлено на изучение конкретных условий применения и соответствие принципам персонализированной медицины.

В настоящее время можно выделить три направления работы по улучшению существующих технологий:
1) новые методы детектирования гибридизационных сигналов без применения меток;
2) автоматизированные проточные системы;
3) программы для обработки данных.

Дальнейшее совершенствование биочиповых технологий с использованием наночастиц позволит создавать портативные диагностические устройства для применения на месте и разрабатывать лекарственные препараты в сочетании с маркерами их действия в качестве основы для персонализированной медицины .

Значение биоинформатики в поиске новых лекарств посредством моделирования in silico (имитационное компьютерное моделирование) постоянно возрастает. Применение новых информационных технологий, упрощающих моделирование молекулярных процессов взаимодействия препарата и его мишени, вероятно, позволит отвести более важное место молекулярной персонализированной медицине в системе здравоохранения .

Генотипирование на разных стадиях клинических испытаний изменит подходы к разработке лекарств. Классическая 4-стадийная схема разработки перестанет быть необходимой. Предлагаемый новый план клинических испытаний подразумевает, что 1-я фаза будет включать в себя исследования по генотипированию, а также по фармакодинамике (поступление препарата в организм, его распределение, метаболизм и экскреция) в целях создания базиса для отбора пациентов во 2-ю фазу, которая должна быть главной. 3-я фаза будет считаться избыточной, и ее можно заменить продолжением 2-й фазы и анализом данных в сочетании с дальнейшей стратификацией пациентов, если она потребуется. При этом можно проводить крупномасштабное генотипирование для выявления новых фармакогенетических маркеров. Постмаркетинговые исследования станут менее важными, но, вероятно, в них и дальше будут выявляться разные редкие случаи и разрабатываться диагностические тесты, непосредственно связанные с терапевтическими мерами.

Предлагаемый подход к клиническим испытаниям снизит число пациентов, а также сократит время по сравнению с тем, что требуется ныне, и таким образом сделает процесс разработки лекарств более экономичным. Однако специалисты по планированию клинических испытаний пока еще не достигли консенсуса относительно роли фармакогеномики, а также не выработали стандарты оценки качества результатов генотипирования. Здесь требуется достижение согласия с участием правительственных структур типа Управления по пищевым и лекарственным продуктам (Food and Drug Administration, FDA).

Персонализированная медицина будет реализоваться в обстановке, когда молекулярная классификация болезней на основе геномного анализа сменит классификацию, основанную на симптомах. Молекулярная диагностика для предсказания результатов лечения будет базироваться на геномных профилях больных.

Однако для того чтобы реализовать эти планы, необходимо решить следующие проблемы:
- применимость фармакогенетических методик в персонализированной медицине ограничивается тем, что существующие знания о связях между генотипом и фенотипом основаны на статистике, которая не всегда оправдывается на индивидуальном уровне ;
- не все способы лечения можно персонализировать;
- инициатива со стороны биофармацевтической отрасли пока еще находит мало поддержки со стороны правительств и органов здравоохранения;
- требуется большая работа по просвещению работников здравоохранения и пациентов в вопросах преимуществ и ограничений персонализированной медицины;
- следует учитывать этические, юридические и социальные проблемы;
- новые маркеры должны быть одобрены органами власти;
- требуется обработка огромных массивов данных при ограниченных человеческих ресурсах в области биоинформатики;
- необходимо усовершенствовать технологии персонализированной медицины;
- персонализированную медицину невозможно применять в развивающихся странах.

Таким образом, для создания основы применения персонализированной медицины в рамках традиционной медицины надо разработать новые технологии, уточнить юридические и этические вопросы, провести просветительную работу среди работников здравоохранения и информировать широкую публику о возможностях персонализированной медицины. Большую роль в этом должны играть фармацевты. Новые инициативные учебные программы для студентов, бакалавров и аспирантов должны быть сфокусированы на геномных технологиях разработки лекарств для персонализированной медицины .

Долгосрочная перспектива

Неотъемлемой частью лекарственной терапии будущего станет глубокое понимание принципов и способов применения фармакогеномики, самой важной из основ персонализированной медицины. Сценарий применения персонализированной медицины в профилактических и лечебных целях в 2010 г. может быть примерно таким. Пациенту в кабинете врача проводят соскоб слизистой оболочки рта для анализа ДНК. Таким образом будет получена информация о предрасположенности к нескольким болезням. Подобный анализ можно провести за вполне разумную цену, поскольку к тому времени в продаже появятся геномные чипы. Выявив генетическую предрасположенность к заболеванию, врач может сосредоточить внимание на оценке риска, разработке подробного персонализированного плана модификации факторов риска и на профилактических мерах в рамках этого плана. Если человек уже страдает каким-либо заболеванием, то работа будет строиться следующим образом. К врачу приходит пациент с несколькими симптомами. У этого пациента имеется биочип с записью его генетической информации. Клинический диагноз дополняется молекулярным, который ставится тут же на месте. Предписанное лечение персонализировано в соответствии с генетической конституцией пациента и связано с выполнением соответствующих диагностических анализов . Лекарство готовится в аптеке специально для данного пациента.

Список литературы

1. Jain K. K . Personalized Medicine / K. K. Jain. - Waltham: Decision Resources Inc., 1998.
2. Jain K. K . Personalized Medicine / K. K. Jain. - London: Informa Pharmaceutical Publications, 2001.
3. Jain K. K . Personalized Medicine / K. K. Jain. - Basel: Jain PharmaBiotech Publications, 2003.
4. Pharmacogenomics / еds. W. Kalow, U. Meyer, R. F. Tyndale. - New York: Marcel Dekker, 2001.
5. Ginsburg G. S. Personalized medicine: Revolutionizing drug discovery and patient care / G. S. Ginsburg, J. J. McCarthy // Trends Biotechnol. - 2001. - Vol. 19. - P. 491–496.
6. Issa A. M. Ethical perspectives on pharmacogenomic profiling In the drug development process / A. M. Issa // Nat. Rev. Drug Discov. - 2002. - Vol. 1. - P. 300–308.
7. Jain K. K . From molecular diagnostics to personalized medicine / K. K. Jain // Exp. Rev. Mol. Diagn. - 2002. - Vol. 2. – P. 299–301.
8. Pullarkat S. T. Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy / S. T. Pullarkat, J. Тoehlmacher, V. Ghaderi // Pharmacogenomics J. - 2001. - Vol. 1. - P. 65–70.
9. Rusnak J. M. Pharmacogenomics: A clinician’s primer on emerging technologies for Improved patient care / J. M. Rusnak, R. M. Kisabeth, D. P. Herbert, D. M. McNeil // Mayo Clin. Proc. - 2001. - Vol. 76. - P. 299–309.
10. Stavroulakis G. A. Predicting response to chronic antihyperteneive treatment with foeinopril: The role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism / G. A. Stavroulakis, T. K. Makris, P. G. Krespi // Cardiovasc Drugs Ther. - 2000. - Vol. 14. - P. 427–432.
11. Cacabelos R . Pharmacogenomics in Alzheimer’s disease / R. Cacabelos // Mini Rev. Med. Chem. - 2002. - Vol. 2. - P. 59–84.
12. Chaix С. Economic evaluation of drug resistance genotyping for the adaptation of treatment in HlV-infected patients in the V1RADAPT study / C. Chaix, C. Grenter-Sennelier, P. Clevenbergh // J. Acquir. Immune. Defie. Syndr. - 2000. - Vol. 24. - P. 227–231.
13. Nicewamer-Pena S. R. Submicrometer metallic barcodes / S. R. Nicewamer-Pena, R. G. Freeman, B. D. Reiss // Science. - 2001. - Vol. 294. - P. 137–141.
14. Augen J . The evolving role of information technology in the drug discovery process / J. Augen // Drug Discov. Today. - 2002. - Vol. 7. - P. 315–323.
15. Tribut P. O. Harmacogenomics / O. Tribut, Y. Lessard, J. M. Reymann // Med. Sciences Monitor. - 2002. - Vol. 8. - P. RA152–RA163.
16. Vizirianakis I. S. Pharmaceutical education in the wake of genomic technologies for drug development and personalized medicine / I. S. Vizirianakis // Eurор. J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 15. - P. 243–250.

Стратегия, направленная на развитие персонализированной медицины, позволяет компании Рош производить инновационные препараты и современные средства диагностики, которые спасают жизнь пациентам, значительно продлевают и улучшают качество их жизни. Это подход, который основывается на наших обширных знаниях о молекулярной природе заболеваний и о том, как работают препараты, а также на нашем всё более глубоком понимании индивидуальных биологических различий пациентов. Цель персонализированной медицины – обеспечить, чтобы конкретный пациент получил подходящий именно ему лекарственный препарат. Это возможно при использовании соответствующих диагностических тестов, определяющих наличие у пациента определённой мутации, или при разработке препаратов, эффективных в отношении определённых мутаций, которые имеются в большинстве опухолей.

Появление персонализированной медицины
Персонализированная медицина обладает огромными возможностями сделать медицинское обслуживание более эффективным и безопасным при одновременном снижении затрат.
До полной реализации потенциала персонализированной медицины потребуется время, но уже сейчас ясно, что принцип «одно лекарство для всех» уходит в прошлое.

Лекарственные препараты становятся все более индивидуальными
В течение последних нескольких лет компания Рош продемонстрировала примеры совместной работы диагностического и фармацевтического направлений, нацеленной на развитие персонализированной медицины. Наша задача заключается в том, чтобы основываясь на современных знаниях о молекулярных механизмах заболеваний, обеспечить специалистов в области медицины более информативными диагностическими средствами и таргетными (воздействующими точечно на определенную мишень) препаратами. Наиболее наглядно это можно представить на следующих примерах:

Онкология
- Рак молочной железы : с помощью специального теста компании Рош-Ventana (гистологическая диагностика) на поверхности клеток опухоли молочной железы определяется гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (HER2). Это позволяет выявить пациенток, для которых терапия Герцептином будет наиболее эффективна, поскольку действие препарата направлено именно против этого фактора роста.

- Рак толстой и прямой кишки:
Тест-система K-RAS Mutation Test выявляет опухоль-специфические мутации, определяющие прогноз заболевания у пациентов с колоректальным раком. Некоторые препараты для лечения колоректального и других типов рака показаны только тем пациентам, у которых такие мутации не обнаруживаются. Таким образом, тест для определения мутаций помогает врачам выявлять тех пациентов, которые лучше ответят на проводимую терапию.

Вирусология
- ВИЧ : Высокоспецифичные тесты позволяют врачам контролировать эффективность антиретровирусной терапии, определять развитие устойчивости к терапии и изменять режим лечения.

- Вирусный гепатит С: Высокочувствительные тест-системы, основанные на ПЦР в режиме реального времени, предназначены для определения количества вирусных частиц в крови и позволяют врачам выбирать оптимальную схему терапии для пациента в зависимости от его ответа на лечение.

Обмен веществ
- Остеопороз: Контроль эффективности антирезорбтивной терапии позволяет врачам адаптировать лечение к нуждам пациента.

Метаболизм лекарственных препаратов
С помощью микрочипа AmpliChip CYP450 определяют вариации двух генов, регулирующих печеночный метаболизм при приеме широко распространенных лекарственных препаратов. Также микрочипы могут использоваться для определения экспрессии конкретных генов при том или ином заболевании. AmpliChip стал первым в мире фармакогенетическим тестом, который позволяет предсказать индивидуальный ответ пациента на терапию лекарственным препаратом.

Материалы по теме персонализированной медицины:
Биотехнологии в компании Рош -